Teodosio nació hacia el año 347 en la pequeña ciudad hispana de Cauca, en la familia del general Teodosio el Viejo, uno de los jefes militares más afortunados del emperador Valentiniano I. De niño vio a su padre triunfador: este sofocaba rebeliones en Britania y en África, y el hijo sirvió desde joven bajo su mando en el Danubio. Pero a mediados de los años 370 la carrera del padre se cortó: lo ejecutaron en circunstancias que los contemporáneos prefirieron no explicar. El joven Teodosio se retiró durante varios años a sus posesiones hispanas, lejos de la corte.
Lo obligó a volver una catástrofe. En 378, en Adrianópolis, los godos aplastaron al ejército romano de Oriente y mataron al emperador Valente: Roma no había perdido tantos soldados en una sola batalla desde donde alcanzaba la larga memoria de su historia. El emperador Graciano, que quedó al frente de Occidente, necesitaba a un hombre capaz de sostener el Oriente que se desmoronaba. La elección recayó en el hijo del general ejecutado: el 19 de enero de 379 Teodosio fue proclamado augusto de Oriente. Los primeros años de su gobierno los pasó en negociaciones y guerras con los godos, y al final los asentó en tierras del imperio como federados, obligados a servir en su ejército.
En el invierno de 380 Teodosio enfermó gravemente en Tesalónica y, como muchos cristianos de aquel tiempo, recibió el bautismo solo ante la amenaza de la muerte. Una vez recuperado, el 27 de febrero promulgó un edicto dirigido a los habitantes de Constantinopla: todos los súbditos del imperio están obligados a profesar la fe tal como la guardan los obispos de Roma y de Alejandría, y a las demás doctrinas la ley las llamaba desde entonces «locura» de sus seguidores. Así el cristianismo niceno se convirtió por primera vez en la historia no simplemente en una religión permitida, sino en la única religión legal del Estado.
Un año después, en 381, se reunió en Constantinopla un concilio que confirmó el símbolo de la fe niceno y completó la elaboración del dogma de la Trinidad. La doctrina de Arrio, que durante decenios había dividido a la iglesia, fue rechazada oficialmente como herejía. La disputa por la que antes había pagado con destierros y exilio Atanasio de Alejandría quedó resuelta bajo Teodosio no solo teológicamente, sino también por ley del Estado.
El poder sobre la fe no significaba, sin embargo, poder sobre la conciencia. En 390, después de que las tropas de Teodosio reprimieran con crueldad una revuelta en Tesalónica, el obispo de Milán negó al emperador la comunión hasta que hiciera penitencia pública. Teodosio permaneció varios meses en la iglesia a la par de los laicos penitentes antes de que lo admitieran de nuevo al altar. Esta escena se convirtió por mucho tiempo en modelo: hasta el emperador responde de sus actos ante la iglesia, y no solo ante la ley que él mismo promulga.
En los últimos años de su gobierno Teodosio llevó la obra hasta el final: los edictos de 391 y 392 prohibieron todos los ritos paganos, desde los sacrificios domésticos hasta las fiestas públicas, en todo el territorio del imperio, desde Britania hasta Egipto. Se cerraban templos, se disolvían colegios sacerdotales que habían existido durante siglos. La Roma pagana, tal como se la había conocido durante siglos antes de Teodosio, dejó de existir como religión del Estado, y ya nunca fue restaurada.
Adversarios militares no le faltaron: Teodosio venció dos veces a usurpadores que pretendían el trono de Occidente, a Magno Máximo en 388 y a Eugenio en 394. La segunda victoria no llegó a aprovecharla: unos meses después, el 17 de enero de 395, Teodosio murió en Milán. El imperio se lo repartieron sus hijos: Arcadio recibió el Oriente con capital en Constantinopla, Honorio el Occidente. El Imperio romano unido ya no existió más: Teodosio fue el último que lo gobernó entero.