Blake nació el 28 de noviembre de 1757 en Londres, hijo de un tendero — el tercero de siete hijos, dos de los cuales murieron en la infancia. Nunca fue a la escuela; su madre le enseñó en casa. Sus padres eran protestantes devotos, y la Biblia moldeó su mirada desde el principio y siguió siendo su principal fuente de inspiración durante el resto de su vida. De niño se aficionó a copiar temas griegos de las estampas que su padre le compraba; la obra de Rafael, Miguel Ángel, Maarten van Heemskerck y Alberto Durero le infundió el amor por la forma clásica, y el pasatiempo fue ahondándose poco a poco hasta convertirse en pasión por la pintura. Sus padres, atentos al temperamento fogoso del muchacho y lamentando que se hubiera quedado sin escuela, lo enviaron a clases de dibujo — aunque también allí Blake estudiaba solo lo que le interesaba. Su obra temprana revela familiaridad con Ben Jonson y Edmund Spenser, y fue en esos años cuando también la poesía se apoderó de él.
En 1772 Blake entró de aprendiz, por siete años, con el grabador James Basire. No hay constancia de ninguna disputa ni conflicto serio entre maestro y discípulo durante esos años, y al término de su aprendizaje, a los veintiuno, Blake era un grabador profesional. En 1778 ingresó en la Real Academia de las Artes, donde se mostró partidario del estilo clásico del Alto Renacimiento.
En 1782 Blake se casó con Catherine Boucher, una muchacha sin instrucción pero de carácter dulcísimo que se había enamorado de él a primera vista. Permanecieron juntos hasta la muerte de Blake — tras la cual Catherine aseguraba que el espíritu de su difunto marido la visitaba con regularidad. Ella murió en 1831. No tuvieron hijos. El primer libro de versos de Blake, los Esbozos poéticos, apareció en 1783; a partir de entonces el poeta produjo una serie de «manuscritos iluminados», grabando con su propia mano sus poemas y sus dibujos en planchas de cobre.