Sannazaro nació en Nápoles en 1458; su padre murió hacia 1462, y el muchacho pasó la adolescencia en Nocera Inferiore y San Cipriano Picentino. La atmósfera rural de aquellos lugares adornaría más tarde su poesía. Se hizo cercano al humanista Giovanni Pontano y perteneció a su academia, entre cuyos muros tomó el nombre literario de Actius Syncerus.
Durante muchos años sirvió con devoción a los soberanos de la casa de Aragón. En 1483–1485 acompañó dos veces a Alfonso II en sus incursiones en los Estados Pontificios. Pronto se ganó fama de poeta y se convirtió en poeta de corte. Muerto en 1495 su principal protector, Alfonso II, recibió de Federico, en 1499, la villa de Mergellina, cerca de Nápoles. Cuando Federico perdió la corona, Sannazaro lo siguió al exilio en Francia en 1501, y regresó tras la muerte de Federico en Plessis-lès-Tours en 1504. El poeta pasó sus últimos años en Nápoles, donde murió en 1530.
Como poeta de corte escribió farsas y monólogos cómicos para divertir a la sociedad cortesana, junto con lírica amorosa a la manera de Petrarca.
Su novela Arcadia, escrita en prosímetro, fue comenzada en los años ochenta del siglo XV y terminada hacia 1489. Se publicó en Venecia en 1504, y de nuevo allí, profundamente revisada, en 1524. Sannazaro tomó su inspiración de los autores antiguos de la tradición pastoral: los poetas latinos Virgilio y Calpurnio, y los Idilios griegos de Teócrito. En el centro del relato está un poeta que sufre por amor («Sincero») y que abandona la ciudad —en este caso Nápoles— para vivir en la serenidad y la sencillez de la Arcadia. Allí, en el campo, emprende sus vagabundeos, escuchando los cantos de amor y de pena de los pastores.
En 1526 Sannazaro publicó una epopeya latina, De partu Virginis (Sobre el parto de la Virgen), cuyo estilo y cuya lengua revelan la influencia de Virgilio. Aunque el poema es de escala modesta —unos 1.500 versos—, trabajó en él más de veinte años. Hoy De partu Virginis se considera un modelo del verso devoto y religioso del Renacimiento y, por derecho propio, un monumento sobresaliente de la poesía latina.