Nació hacia el año 245 en Dalmacia, en la orilla oriental del Adriático, y se llamaba Diocles. Las fuentes discrepan sobre quiénes fueron sus padres — quizá un escriba menor, quizá un liberto de un senador. Ni lo uno ni lo otro daba opción alguna al poder en Roma. El único camino hacia arriba para un hombre así era el ejército, y Diocles lo recorrió hasta el final: ascendió hasta un mando en Mesia y luego entró en la guardia personal del emperador Caro — el cuerpo de élite de guardaespaldas del que, con suerte, se podía salir convertido en un grande.
La suerte llegó a un precio terrible. En 284, durante una campaña contra los persas, murió en circunstancias misteriosas el corregente e hijo de Caro, Numeriano — según el testimonio de los autores antiguos, su cuerpo fue hallado ya en descomposición dentro de una litera cerrada. Diocles acusó públicamente del asesinato al prefecto del pretorio Aper y, ante el ejército reunido, lo mató de un tajo de espada. Ese mismo día, el 20 de noviembre de 284, los soldados proclamaron a Diocles Augusto. Él tomó para sí un nombre más eufónico a la manera latina — Cayo Aurelio Valerio Diocleciano.
El imperio que heredó llevaba medio siglo sacudido por motines, usurpaciones e invasiones — un solo hombre no podía físicamente sostener sus fronteras. Diocleciano respondió no con conquistas, sino con una reconstrucción del sistema de poder. En 293 instituyó la tetrarquía: el gobierno de cuatro — dos augustos mayores y dos césares menores, cada uno con su tramo de frontera y su propio ejército. Para sí se reservó el Oriente y trasladó su residencia a Nicomedia, mientras Roma, en esencia, dejó de ser la capital — la ciudad que gobernaba la visitó una sola vez en veinte años.
En paralelo avanzaba la reforma de la estructura misma del poder: la administración militar y la civil se repartieron en manos distintas, el número de provincias casi se duplicó, se introdujo un nuevo sistema de impuestos basado en un censo regular de personas y tierras. En 301, con el edicto de precios máximos, Diocleciano intentó detener la inflación fijando un techo a los precios de cientos de bienes y servicios bajo amenaza de pena de muerte para los infractores — y perdió casi de inmediato: el comercio se refugiaba en la sombra, y el edicto dejó calladamente de cumplirse.
En febrero de 303 Diocleciano inició la persecución de los cristianos más severa, y la última, en la historia de Roma. El primer edicto ordenaba destruir las iglesias, quemar los libros sagrados y privar a los cristianos de sus cargos y derechos civiles. Los edictos siguientes fueron más lejos: arrestos del clero y luego — bajo pena de muerte — la exigencia de un sacrificio universal a los dioses paganos. Donde con mayor rigor se cumplieron los decretos fue en el Oriente del imperio, donde gobernaba el propio Diocleciano; en Occidente el asunto se limitó casi a la demolición de algunos edificios. En menos de cien años todo se volvería su contrario: bajo el emperador Teodosio I el cristianismo se convertiría en la religión estatal del imperio.
Las persecuciones no trajeron lo que Diocleciano esperaba, y hacia 305 su salud estaba minada por una larga enfermedad. El 1 de mayo de ese año hizo lo que ningún emperador romano había hecho antes que él — renunció voluntariamente al poder, deponiendo la púrpura en Nicomedia, y convenció a su corregente Maximiano de hacer lo mismo. Se marchó a Dalmacia, a la ciudad de Salona, junto a la cual se había construido un palacio fortificado — Spalatum, del que más tarde crecería la ciudad croata de Split.
Cuando, unos años después, lo llamaron a volver para dirimir las disputas entre los nuevos pretendientes al poder, Diocleciano, según la tradición, respondió que si sus huéspedes vieran las hortalizas que había cultivado con sus propias manos, no volverían a proponerle cambiar aquel huerto por un trono. El sistema de cuatro gobernantes que ideó no lo sostuvieron sus sucesores — se desmoronó en las guerras entre los nuevos pretendientes al poder. Pero el armazón administrativo del imperio, levantado por Diocleciano, sobrevivió a él mismo y a la propia tetrarquía.