Nacido Piotr Ivánovich Velichkovski el 21 de diciembre de 1722, procedía de un linaje clerical: su bisabuelo, su abuelo, su padre y su hermano mayor habían sido arciprestes de la ciudad de Poltava. Perdió a su padre a los cuatro años y fue criado por su madre, Irina (Juliana en la vida monástica).
Desde los doce años Piotr estudió en la Academia Teológica de Kiev. A los diecisiete la dejó por el monasterio de Liúbech, fundado por san Antonio de las Cuevas. Desde allí se encaminó a los monasterios de Moldavia y Valaquia, donde aprendió la oración y la obediencia monástica y recibió el rasóforo con el nombre de Partenio.
Buscando stártsy —ancianos espirituales— versados en los escritos de los santos padres, llegó a la Montaña Santa del Athos. Allí, a los veintiocho años, fue tonsurado monje con el nombre de Paisio. Comenzaron a reunirse discípulos en torno a él. No considerándose digno de enseñar a otros, recibía a los hermanos con una condición: que en el lugar del maestro humano estuviera la enseñanza de los santos padres de la Iglesia. A los treinta y seis fue ordenado sacerdote.
Tras diecisiete años en el Athos, el stárets Paisio regresó a Moldavia y se estableció con sus hermanos primero en el monasterio desierto de Dragomirna, luego en el apartado monasterio de montaña de Secu. Al crecer la hermandad, se vio obligado a trasladar su comunidad al rico monasterio de Neamt, donde, como en Dragomirna y en Secu, introdujo la regla cenobítica, exigiendo de los hermanos la completa pobreza y el corte de la voluntad propia. El abba Paisio enseñaba a la hermandad el arrepentimiento y la oración de Jesús: «Señor Jesucristo, Hijo de Dios, ten piedad de mí, pecador». Los monjes confesaban a diario sus pensamientos a un padre espiritual y trabajaban copiando los libros de los padres. Bajo su dirección, Neamt llegó a ser el mayor monasterio de la Iglesia ortodoxa, con mil monjes. Paisio fue elevado al rango de archimandrita.
Tradujo del griego al eslavo numerosos escritos patrísticos y vidas de santos, y compiló la Filocalia eslava, una colección de enorme consecuencia para el desarrollo de la cultura espiritual rusa. Revivió dentro del monacato la práctica salvadora de la paternidad espiritual y exhortó al amor por el saber espiritual.
El stárets Paisio murió el 15 de noviembre de 1794 y fue sepultado en Neamt. Fue glorificado como santo en el Concilio Local de la Iglesia Ortodoxa Rusa de 1988.
Su influencia llegó hondo en la ascética rusa de finales del siglo XVIII y del XIX. Serafín de Sarov recibió la bendición para partir hacia Sarov del recluso Dositeo del eremitorio de Kítayevo, que estaba espiritualmente unido al monasterio de Paisio y enviaba allí a sus propios discípulos; la Filocalia fue la compañera constante de Serafín. La historia de los stártsy en el eremitorio de Óptina está igualmente ligada al legado de Paisio: los primeros stártsy de Óptina —León, Macario y Moisés— fueron discípulos directos de los discípulos de Paisio, y discípulo suyo fue san Ambrosio de Óptina.