Родился в Салерно (Италия), в период с 1410-го по 1420 год.
С конца 1450-х был секретарём салернского князя Роберто дель Сансеверино.
Его сборник «Новеллино» («Novellino») - значительнейшее итальянское собрание новелл XV века (в 5 книгах 50 новелл). Оно вышло в Неаполе в 1476 году и не раз переиздавалось - это один из самых значительных памятников прозы Возрождения. Образцом для него служил «Декамерон» Дж. Боккаччо, которому, однако, Мазуччо Салернитанец уступает в искусстве изображения характеров. Книга посвящена Ипполите Марии Арагонской, герцогине Калабрийской, бывшей покровительницей писателя.
33-я новелла посвящена истории любви Мариотто и Ганоцца, которую позже использовал Луиджи да Порто в произведении «Новонайденная история двух благородных влюблённых» (1530). Эти произведения наряду с более поздней версией Маттео Банделло и переводом на английский Артуром Бруком являлись источником для написания Шекспиром его знаменитой трагедии «Ромео и Джульетта».
Умер в Салерно в 1475 году.